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01
再生，一种令“人”羡慕的技能
“再生”是一个神奇的字眼，意味着可以新生出新的部分代替损坏、受伤、坏死的旧部分。再生现象在自然界中广泛存在。比如我们小时候经常见到的壁虎——它在遇到敌人的时候会断尾逃生，随后很快重新长出尾巴，这个过程就是再生。
试想，如果人类也有这种再生能力，该有多好！那样，人即使断了胳膊断了腿，再长一个不就好了么？可惜这既不可能，也不现实（最起码现在还不太可能）。
这是因为不同物种的再生能力不一样。
一般地，越低等越简单的生物再生能力越强。在下面的表格中，可以看到不同的模式生物再生能力有多强。所谓的模式生物，是指生命科学中用于研究一些生理病理情况的生物模型。由于人类很多复杂的疾病和现象在模式生物中都会保守，因此我们在模式生物中发现的规律和现象能应用到人类疾病中去。
模式生物
可再生的器官和组织
涡虫
全身可再生
斑马鱼
鱼鳍/心脏/视网膜/脊索
果蝇
生殖细胞
非洲爪蟾
蝌蚪尾/蝌蚪体肢/脊索
小鼠
血液系统/骨骼肌/肝脏/胰腺/皮肤/肠道上皮/生殖细胞
02
涡虫，最强大的“再生”模式生物
目前，涡虫是世界范围内再生研究最为强大的模式生物。如图1，我们可以看到——把涡虫切成三段，每一段都能长成一个独立的个体。不管你将一只涡虫竖着切，横着切，斜着切，还是切成一个三角形，甚至把身体中间挖个洞它都能够很快地进行修补！
图1：经过不同损伤之后涡虫均可以完全再生涡虫属于扁形动物门，一般生活在淡水溪流的石块下，以活的和死的蠕虫为食。它的结构如图2所示。涡虫虽小，但结构还挺齐全的，有头有眼有嘴有脑子。它身上80% 的基因都和人类同源。
图2: 涡虫的主要结构
图3:免疫荧光标示出涡虫身上重要的组织器官从图3中，可以清楚地了解涡虫最主要的六个部分：
1，涡虫脑 ；2，肠道系统 ；3，原肾管 ；4，肌肉咽（嘴）；5，成体未分化细胞（这是涡虫再生能力强的最主要原因）；6，肌肉。
在实验室里，涡虫一般被饲养在 15cm x 26cm x8 cm长方体器皿中。它们常年生活在20℃的黑暗环境下。和斑马鱼不同，涡虫不需要生活在循环水系统中，只要一两周换一次水即可，但是涡虫对水的质量要求很高，一般来说涡虫需要生活在三蒸水或者双蒸水里。
什么？答案是牛肝。科研人员把买来的牛肝搅碎，制作成类似于虾滑的食物分装在50ml的管中保存。喂涡虫的时候，把这些食物放到养涡虫的水中就好了。
图4: 涡虫食物的制备过程03
涡虫的再生能力有多强
如前所述，涡虫的再生能力极为强大。早在一个世纪之前，遗传学家摩尔根（没错，就是后来用果蝇作为模式生物发现连锁互换定律获得了诺贝尔奖的那位摩尔根）就一直研究涡虫。有一篇文献中介绍，摩尔根以一只大概279.5mg的涡虫为例，将之切到只有1mg的时候——也就是本体的1/279大小，它依然能再生出来一条完整的涡虫！后来，人们根据这一成果定义了涡虫的再生极限，一般认为1/279是涡虫再生的最小体积。
图5: 摩尔根利用涡虫进行再生研究的实验细节涡虫受到伤害时会先在伤口长出来胚芽，胚芽慢慢发育成丢失的组织。一般地，涡虫再生时刚开始体积不会发生太大的变化，直到长出咽和脑之后它才会进食，随后体积才会变成之前的大小。
图6 涡虫再生过程示意图04
成体未分化细胞：涡虫再生的奥秘
涡虫超强的再生能力，归功于它所拥有的成体未分化细胞。
我们都听说过干细胞，也知道人是由一个受精卵发育而来。受精卵是全能干细胞。但哺乳动物的发育过程是一个干性逐渐丢失的过程。我们成体之后就没有了全能干细胞，只有一些类似于造血干细胞、肌肉干细胞这样的组织特异性的干细胞。造血干细胞可以帮助我们更新造血系统的细胞，但无法发育成其他部分的细胞。涡虫在发育过程中并没有丢失这种全能干细胞。涡虫成体体内含有大量的成体未分化细胞，原则上来说，这些细胞每一个都可以分化为整个涡虫，这就是涡虫的再生能力为何如此强的主要原因。
以下是一篇2018年发表在《科学》杂志上的论文。研究人员使用先进的单细胞测序技术，发现涡虫中最主要的组成部分就是成体未分化细胞。
图7：免疫荧光染色结果显示涡虫身上大多数细胞都是成体未分化细胞
图8：高通量测序结果显示成体未分化细胞是涡虫的主要组成部分）05
缺啥全知道：涡虫再生信号感知
有一个很重要且有趣的问题——涡虫怎么感知自己丢失了哪一部分？它们如何正确地长出相应的部分？这是由哪些信号通路指导的？
通过RNAi筛选试验，科学家Peter W. Reddien 发现了涡虫再生头部的关键信号。这是发表在《科学》杂志上的一篇研究论文。研究者团队发现抑制wnt（wnt是一种配体蛋白质，可以和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径）信号通路中的β-catenin（β-catenin是wnt信号通路的重要调节蛋白，可以激活下游基因，促进细胞增殖、分化等事件）可以让涡虫本来长出尾巴的地方长出头。他们甚至造出了一个长有好几个头的怪物涡虫（C图）。
图9.RNAi实验显示抑制wnt信号通路可以让涡虫该长出尾巴的地方长出头来科学家通过一系列研究发现，wnt信号在涡虫中从头至尾部存在浓度梯度。头部wnt信号处于抑制状态，越往尾部wnt信号越高。当涡虫头部被砍掉的时候，涡虫会感知wnt信号浓度梯度，在wnt信号浓度低的地方长出头来。如果人为地抑制涡虫的wnt信号通路，涡虫在再生时没法正确感知wnt信号，就会全部长出头来。
图10.涡虫再生过程中沿体轴从头部至尾部存在wnt信号浓度梯度简而言之，损伤后的涡虫是在成体未分化细胞和正确信号通路的帮助下长成了新的涡虫。这，就是让涡虫“不怕砍”的保命秘技。
参考文献：
1：Morgan T H . Experimental studies of the regeneration of Planaria Maculata[J]. Development Genes and Evolution, 1970, 7(2):364-397.
2：Petersen C P , Reddien P W . Smed-?catenin-1 Is Required for Anteroposterior Blastema Polarity in Planarian Regeneration[J]. Science, 2008, 319(5861):327-330.
3：Plass M , Solana J , Wolf F A , et al. Cell type atlas and lineage tree of a whole complex animal by single-cell transcriptomics[J]. Science, 2018:eaaq1723.
4：Susan L. Rose and Edith K. MacRae. Planarian Regeneration[J]. Biological Reviews, 31(3):168-173.
作者信息
姓名 曹乐
单位 中国科学院上海营养与健康研究所
职务 博士生在读
主要研究方向 细胞生物学
1980-2020
原标题：《【科学普及】“是好兄弟就来砍我！” ——不死的涡虫》